קלאוד ספיד (Claude Speed)

קלאוד הוא הדמות הראשית במשחק ופושע זעיר, שהגיע לליברטי-סיטי ביחד עם חברתו קטאלינה. במהלך שוד בנק, קטאלינה בוגדת בקלאוד, יורה בו ומשאירה אותו במקום לדמם למוות. למרות זאת, קלאוד שורד ונשאר בחיים, אך הוא נתפס ע''י המשטרה ונידון למאסר. בעת המעבר לבית הכלא, משחק לקלאוד המזל ואנשיה של כנופיה קלומביאנית משתלטים על הרכב, ומשחררים את אחד מראשי הכנופיה. כעת על קלאוד לעבוד עבור משפחות פשע שונות כדי לרכוש מספיק מידע, על מנת לנקום בקטאלינה. קלאוד אינו אומר ולו אפילו מילה אחת, במהלך כל המשחק.

8-בול (8Ball)

8-בול הוא מומחה לחומרי נפץ, ונידון למאסר לאחר שנאשם ב-54 הרשעות, בשימוש לא חוקי בחומרי נפץ. בעת המעבר לבית הסוהר, הוא משתחרר ביחד עם קלאוד מהמכונית המשטרתית, לאחר שהכנופיה הקלומביאנית השתלטה עליה. 8-בול הוא בעל שלוש מכוני פצצות ברחבי ליברטי-סיטי, ועוזר לקלאוד מספר פעמים במהלך משימותיו. 8-בול הוא הדמות הראשונה שבה אנו פוגשים במהלך המשחק, והידיד הקרוב ביותר של קלאוד.

קטאלינה (Catalina)

קטאלינה היא חברתו של קלאוד, המגיעה ביחד איתו לליברטי-סיטי. במהלך שוד בנק היא בוגדת בקלאוד ויורה בו. לאחר מכך היא מצטרפת לכנופיית הקרטל הקלומביאנית, ועוזרת להם בעסקים. בעזרת שותפה החדשה לפשע, מיגל, היא מנהלת עסק לא חוקי ומתחילה להרוויח כסף.

סאלבאטור לאון (Salvatore Leone)

סאלבטור הוא ראש משפחות לאון, האבא של ג'ואי לאון והבעל של מריה לייטור. סאלבטור הוא למעשה הבוס הגדול והחזק, אשר מנהל את כל עינייני המשפחה. הוא הקובע ומחליט מה יהיה וכיצד הכל יתנהל. סאלבטור צריך את קלאוד, שיפטל עבורו בכמה עיניינים לא גמורים, ולאחר שיסיימם הוא מבטיח לו להיות חלק בכיר במשפחה.

טוני סיפריאני (Tony Cipriani)

טוני סיפריאני הוא חבר בכיר במשפחת לאון, ועוזר לאימו לנהל מסעדה לביברטי-סיטי. טוני לא מחבב במיוחד את כנופיית הטריאדס, וכך הם היו מעדיפים שלא יהיה בסביבה. טוני משתמש בקלאוד, כדי להבהיר לטריאדס מי הבוס, ולנקום בהם אחת ולתמיד, וזאת לאחר שניסו לחסל אותו.

לואיג'י גוטרלי (Luigi Goterelli) 

לואיג'י גוטרלי הוא איש עסקים, המנהל מועדון בליברטי-סיטי. הוא בעל קשרים רבים, חבר של 8-בול וידיד קרוב של משפחת לאון. פרטי לעסקים הרגילים ולעינייני המועדון, לואיג'י גם מעין סרסור והוא אחראי על מספר נשים ברחבי ליברטי-סיטי.

ג'ואי לאון (Joey Leone)

ג'ואי לאון הוא הבן של סאלבטור לאון, ראש משפחת לאון. ג'ואי מנהל מוסך בליברטי-סיטי, אשר לשם בעיקר מגיעות מכוניות של המשפחה. ג'ואי מעסיק את קלאוד בעיקר לשם עבודות רציניות, שרובן מתעסקות בחיסול אנשים והעלמת גופות, שהשאירו אחריהם חברי המשפחה.

אסוקה קאסן (Asuka Kasen)

אסוקה היא מנהיגת כנופיית היאקוזה ביחד עם אחיה קנג'י. תחילה היא לא בוטחת בקלאוד ומבקשת שיוכיח את נאמנותו. לאחר קלאוד עושה זאת, היא עוזרת לקלאוד ללמוד מידע נוסף, ולהתקרב לנקמתו בקטאלינה.

קנג'י קאסן (Kenji Kasen)

קנג'י הוא ראש כנופיית היאקוזה, ביחד עם אחותו אסוקה. קנג'י מנהל קזינו בליברטי-סיטי, ושוכר את קלאוד לעבודות לאחר שהתרשם מביצועיו, בעקבות המשימות שהטילה עליו אחותו אסוקה.

ריי מאצ'ואסקי (Ray Machowski)

ריי הוא שוטר מושחת, המשמש כמודיע של כנופיית היאקוזה. ריי פועל בחשאי מתוך השירותים הציבוריים בפארק בליברטי-סיטי, ומשתמש בקלאוד במטרה לסלק מדרכו את האיומים, הרוצים בחשיפתו.

דונאלד לאב (Donald Love)

דונאלד לאב הוא איש עסקים, איש תקשורת ומפתח מדיה, אשר בבעלותו רשת מדיה גדולה המכילה בטוחה חלק מתחנות הרדיו במשחק. דונאלד חי בדירה מפוארת ומאופיין כשולט במצב וקר רוח.

מיגל (Miguel)

מיגל הוא חבר בכיר בכנופייה הקולמביאנית, ושותפה החדש של קטאלינה לפשע. הוא עוזר לקטאלינה לברוח לאחר שוד הבנק, ולבסס את מעמדה בקרב העולם התחתון.

מייקי האמפיסטס (Mickey Hamfists)

מייקי הוא הבעלים של מועדון בליברטי-סיטי, ביחד עם לואיג'י פוראלי. מייקי הוא חבר קרוב של לואיג'י ומתנהג כמו שומר הראש האישי שלו.

מריה לאטורה (Maria Latore)

מריה היא אישתו הצעירה של סאלבטור לאון. במהלך המשחק מריה מתאהבת בקלאוד, ועוזרת לו בכמה שלבים בעלילה. מריה היא טיפוס שלא סוגר את הפה, ההפך המוחלט מקלאוד שאינו אומר מילה אחת במשך כל המשחק.

פיל קאסידי (Phil Cassidy)

פיל קאסידי, הידוע בכינויו "הבנדיט עם היד האחת", הוא איש עסקים, אשר בנוסף מוכר כלי נשק בצורה בלתי חוקית. פיל הוא חבר קרוב של השטור המושחת ריי, ולא מחבב במיוחד את הכנופייה הקולומביאנית. פיל איבד את ידו בתאונת כלי נפץ בוייס סיטי בשנות ה-80.

מיסטי (Misty)

מיסטי היא נערת ליווי, אשר עובדת אצל לואיג'י גוטרלי. מיסטי מוכרת לקלאוד בתחילת המשחק, והיא בעלת קשרים רבים בליברטי-סיטי.