בסרטון הפתיחה של המשחק, מוצג סאני פורלי, חבר במשפחת הפשע פורלי מהעיר הדמיוניתLiberty City (גרסה וירטואלית לניו יורק) המשוחח עם מספר שותפים על שחרורו מהכלא של הרוצח וסוחר הסמים טומי ורסטי. הם מחליטים לשלוח את טומי לעיר Vice city (מבוססת רבות על מיאמי) תחת פיקוחו של עורך הדין קן רוזנברג.

משימתו הראשונה של טומי בהגיעו ל-VC היא לבצע עסקת סמים עם הכנופיה הקובנית באי, אבל עסקת סמים זו משתבשת בשל מארב של הימ"מ. טומי נאלץ לברוח מהמקום במהירות ומאבד את הסמים והכסף. מעסיקו, סאני, לא מרוצה מכך, ודורש ממנו להשיג את הכסף שאבד (שני מיליון דולרים) בעסקה. לכן, טומי נאלץ לעבוד עבור הדמויות המשמעותיות בפשע המאורגן בעיר על מנת להשיג את הכסף לסאני.