הסדרה מספרת על שני מתבגרים הגרים בסן דייגו, קליפורניה - דרייק פרקר (דרייק בל) וג'וש ניקולס (ג'וש פק) ,שהופכים לאחים חורגים לאחר שאימו של דרייק, אודרי פרקר (ננסי סאליבן) מתחתנת עם אביו של ג'וש, וולטר ניקולס. (ג'ונתן גולדשטיין) ההבדלים בין דרייק לג'וש, והקושי שלהם להסתגל אחד לשני, עומדים במרכז הסדרה. דרייק הינו בחור נאה במיוחד, פופולרי, עצלן, מנגן בלהקה ואהוב הבנות. ג'וש, לעומת זאת, מתואר כהפך המוחלט מדרייק: נער אחראי ושקדן המציית תמיד לכללים, חובב קסמים ומשחקי וידאו ומעריץ של אופרה וינפרי. הסדרה מציגה גם את אחותם הקטנה של הנערים - מייגן פרקר (מירנדה קוסגרוב), אחותו הביולוגית של דרייק, שאוהבת לבצע מתיחות ומעשי קונדס מוגזמים לאחיה כמו לשחרר שני תנינים תינוקות באמבטיה של ג'וש או להפיץ למשטרה שמועה שלפיה דרייק קבר את ג'וש בחצר. הם, מצידם, מנסים להתקיל אותה רבות. ההורים של דרייק וג'וש הם היחידים שלא יודעים על מתיחותיה של מייגן, ובדרך כלל שדרייק וג'וש מספרים להם, הם אינם מאמינים. בעונה השלישית והרביעית וולטר מתחיל להבין שמייגן אכן מרושעת. במהלך הסדרה, דרייק וג'וש עוברים דרך המון מכשולים, עימותים והרפתקאות. הסדרה מתארת את יחסיהם של שני האחים ובעיות חברתיות נוספות הכוללות את בית הספר והעבודה.

 

דרייק פרקר (דרייק בל): תלמיד תיכון בן 16, עצלן, פופולרי ורודף שמלות ששלוש אהבותיו הגדולות ביותר הן בנות, ג'אנק פוד וגיטרה. בגיל 14 הקים להקה משלו, בה הוא משמש כגיטריסט וסולן. דרייק מנגן בגיטרה חשמלית וקלאסית. בתחום הלימודי, דרייק אינו מצטיין: הוא לא מכין שיעורי בית, שונא את בית הספר, את מינדי קרנשו ובעיקר את מורתו לאנגלית גברת הייפר.

ג'וש ניקולס (ג'וש פק): נער בגילו של דרייק אשר נחשב ל"חנון". בניגוד לדרייק, ג'וש הוא נער אינטליגנטי ותלמיד מצטיין. ג'וש עובד כפקיד, שרת, ומלצר בקולנוע, והוא אחד מהעובדים השנואים על המנהלת שלו, הלן, המחבבת את דרייק. סימן ההיכר שלו הוא: ראש גדול. מעריץ באובססיה את אופרה וינפרי עד כדי כך שזלזול בה יכול להפוך אותו לאלים ועצבני מאוד ושהחלום הגדול שלו הוא להשתתף בתוכנית שלה.

מייגן פרקר (מירנדה קוסגרוב): ילדה מרושעת בת 11, מתוחכמת,מניפולטיבית ואינטלגנטית מאוד. כמעט בכל פרק היא מותחת את דרייק וג'וש, בעזרת אמצעי ריגול ומכשירים טכנולוגיים מגוונים. מייגן מתייחסת לאחיה כאל מטרה קלה ומכנה אותם 'טמבלים'(ציצים באנגלית). את כל התנהגותה היא מסתירה מפני הוריה, שבטוחים שהיא ילדה טובה. דרייק וג'וש שמנסים פעם אחר פעם להסגיר אותה, נכשלים.

וולטר ניקולס (ג'ונתן גולדשטיין): אביו הביולוגי של ג'וש, והאב החורג של דרייק ומגאן. וולטר הוא שובב, מעופף ולא אינטליגנטי במיוחד. עובד כחזאי. אויבו הגדול ביותר של וולטר הוא ברוס ווינצ'ל, החזאי המתחרה שמשיג אותו בכל כולל ההערצה של מייגן וגברת פרקר למרות שדרייק וג'וש לא מתעניינים במלחמה. שנאתו אל ווינצ'ל כה חזקה, עד אשר הוא אינו מרשה לומר את שמו של ווינצ'ל בביתו.

אודרי ניקולס-פרקר (ננסי סאליבן): אמם הביולוגית של דרייק ומייגן, והאם החורגת של ג'וש. אישה שנונה וחמימה, אחראית ואינטליגנטית, בדיוק כמו מייגן היא מעריצה את ברוס וינצ'אל על וולטר כי יש לברוס שיער יפה יותר . שמה אף פעם לא נאמר בסדרה.