בלזארי וקידיס היו חברים טובים מגיל 15. קידיס רצה להיות שחקן, ואף הופיע בגיל 16 בתפקיד בנו של סילבסטר סטאלונה בסרט "FIST”. בלזרי, שדבק בו הכינוי Flea (פרעוש) מכיוון שהיה קטן וקופצני, היה חובב ג'אז וניגן בחצוצרה. חברם לבית הספר, הלל סלובק, ניגן בגיטרה והעריץ את ג'ימי הנדריקס ואת קיס. הוא גם שהשפיע על פלי לנטוש את החצוצרה לטובת גיטרת הבס. מעניין שאיש משלושת החברים המייסדים של הלהקה, שחרתה את המנטליות הקליפורנית על דגלה, לא נולד בקליפורניה. פלי נולד באוסטרליה וגדל בניו-יורק, קידיס עבר ממישיגן עם אביו כשהיה בן 11 וסלובק נולד בחיפה ובא לאמריקה עם הוריו כשהיה בן 5.
ב-1980 הקימו פלי וסלובק להקה עם המתופף ג'ק איירונס, חבר אחר מבית הספר. קידיס הקריא לפעמים משיריו לפני הופעות הלהקה, אבל עדיין לא היה חלק רשמי ממנה. שלוש שנים מאוחר יותר קראו לעצמם החברים רד הוט צ'ילי פפרז. ערב אחד, בעת שהופיעו במועדון בלוס-אנג'לס, קפץ קידיס על הבמה, והצטרף ללהקה. הרביעייה, עם הסולן החדש, קיבלה חוזה הקלטות בחברת EMI.
מתוך הערצה להנדריקס ואהבה למוסיקה שחורה, נולדו אצל הפפרז סגנונות נגינה חדשים בבס ובגיטרה. כשעוד היו בתיכון, העריצו חברי הלהקה את הלהקה האנגלית Gang Of Four, ששילבה גיטרות פנק עם מקצבי פאנק איטיים. אנדי גיל, הגיטריסט של גאנג אוף פור, הפיק את אלבום הבכורה של מעריציו האמריקאים. הפפרז, עם שורשים במטאל וברוק האצטדיונים האמריקאי, עם צליל כבד יותר, ועם שמחת חיים קליפורנית במקום דכדוך אנגלי, הפכו את כל אלה לסוג חדש של רוקנ'רול. הצליל העצמאי ורב העוצמה של הלהקה הוגדר מאוחר יותר, עם פירסומן של להקות כמו פיית' נו מור, ג'יינז אדיקשן ו- Living Color כ- Funk Metal.
ההרכב של הפפרז וחייהם של חברי הלהקה לא היו יציבים כבר מההתחלה. סלובק והמתופף איירונס לא השתתפו באלבום הבכורה. הם עזבו את הלהקה לפני תחילת ההקלטות, ובמקומם ניגנו הגיטריסט ג'ק שרמן והמתופף קליף מרטינז (לשעבר הנגן של אמנית האוונגרד לידיה לאנץ' ושל קפטן ביפהרט). האלבום רד הוט צ'ילי פפרז לא זכה להצלחה גדולה, אבל ההופעות שבאו בעקבותיו החלו למשוך קהל רב. סלובק חזר ללהקה, והרביעייה סחפה את הקהל לא רק בצליל שהלך והשתפר, אלא גם בהופעותיהם החתרניות. לא פעם עלו חברי הלהקה על הבמה כשלגופם גרב אחת בלבד, במקום עלה תאנה. הבעיה האמיתית בלהקה, כבר עם צאת האלבום הראשון, הייתה צריכת הסמים המוגזמת של סלובק ושל קידיס.
את האלבום השני של הפפרז, Freaky Styley מ-1985 הפיק ג'ורג' קלינטון, מנהיג הרכבי הפנק הגדולים פאנקדליק ופרלמנט. הלהקה, שבאלבום הראשון רצתה להישמע כמו גאנג אוף פור, הצליחה לגבש בעזרת קלינטון צליל ייחודי משלה, שכלל גיטרות דחוסות, מקצבים מהירים ומורכבים וצליל עשיר והדוק. בשלב זה חזר המתופף ג'ק איירונס לפפרז במקום מרטינז, ואיחד בכך את הרביעייה המקורית.
למרות התדרדרותו של סלובק, צברו הפפרז קהל נאמן, וזכו לביקורות מצד הורים שנחרדו מכמות הגסויות הרבות שהיו בשיריהם. Uplift Mofo Party Plan, אלבומם השלישי, נמכר בהצלחה מרובה, ואחרי שהצטלמו באנגליה על מעבר החצייה שבו הצטלמו הביטלס, כשהם לבושים במדי הגרב האחת, הוציאו הפפרז מיני-אלבום בשם אבי רוד והתכוננו להקלטת אלבום חדש.
ב-27 ביוני 1988 נפטר סלובק ממנת יתר של הרואין, ונראה היה שזהו סופה של הלהקה. קידיס נסע לכפר נידח במקסיקו, כדי להתנקות בעצמו מסמים ולהתאושש, איירונס האשים את הלהקה במותו של חברו הטוב וניתק את קשריו עם חבריה, ופלי העסיק את עצמו בפרויקטים מוסיקליים אחרים. אולם עם שובו של קידיס ללוס אנג'לס ואחרי לידת ביתו של פלי, החליטו השניים ששיקום הלהקה הוא הדבר הכי טוב שהם יכולים לעשות לזכר חברם שמת. מעריץ של הפפרז, ג'ון פרושאנטה בן ה-17, התגלה כגיטריסט מוכשר וכחקיין מוצלח של סלובק, ואחרי חיפושים ארוכים נמצא גם מתופף, צ'אד סמית.
השיר הראשון באלבום של ההרכב החדש, "Knock Me Down" שמילותיו מזהירות מפני התמכרות, נולד מתוך האבל והבדידות שהותיר אחריו מותו של סלובק. השיר  "Show Me Your Soul" שולב בפסקול הסרט "אשה יפה", וזכה להצלחה, והאלבום עצמו Mother’s Milk, נחשב לאלבומה הטוב ביותר של הלהקה. עם מות'רז מילק ועם חוזה חדש בחברת "וורנר", היו הפפרז מוכנים לפריצה הגדולה.
BloodSugarSexMagik הוקלט בטירה ששכר עבור הלהקה ריק רובין, איש חברת "דף ג'אם" שהפיק את האלבומים הקלאסיים של ראן די-אם-סי והביסטי בויז. הניסיון שצברו הפפרז, הכישרון המיוחד של המפיק רובין, ואולי גם רוחות ידידותיות שחברי הלהקה טענו שהסתובבו בבית, הולידו הצלחה ענקית. האלבום הוקלט "לייב" ונשמע חד וסוחף. הקליפ של "Give It Away" מתוכו כבש את ה-MTV, והשיר "Under The Bridge" נחשב לאחת מבלדות הרוק הגדולות של שנות ה-90. האלבום נמכר במיליוני עותקים והפפרז יצאו לסיבוב הופעות ענק. הגיטריסט פרושאנטה עזב, ואחרי שני מחליפים כושלים הצטרף ללהקה ב-1993דייב נבארו, גיטריסט ג'יינז אדיקשן המפורקת.
באלבום One Hot Minute, שיצא ב-1995, מורגשת השפעתו של נבארו. הפפרז הציגו בו סגנון מורכב, שגירה את דמיונם של המעריצים וגם סיפק להיטים לרדיו, אם כי נשמע קצת כבד ומפוספס.
אחרי שדייב נבארו עזב את הלהקה (פלי הצטרף אליו ואל פרי פארל לאיחוד של ג'יינז אדיקשן), ואחרי שקידיס שבר את ידו בתאונת אופנוע ב-1997 והמתופף צ'אד סמית פרק כתף בתאונה דומה, חזר ג'ון פרושאנטה להרכב, מאושש מהתמכרות כבדה להרואין שכמעט הובילה אותו לסוף כמו של סלובק. ריק רובין, שהפיק את One Hot Minute המשיך לעבוד עם הלהקה על אלבומם הבא, Californication, שיצא בשנת 1999, ועזר לשלב בו את הצליל העשיר האופייני עם שירים פשוטים יותר. אחרי שנים של עבודת רוקנ'רול קשה הגיעו הפפרז באלבום זה להצלחה המסחרית הראוייה להם, ומכרו ממנו 8 מיליון עותקים.
ב-2001, לאחר סיבוב הופעות בן שנתיים, הוציא לפתע פרושיאנטה אלבום סולו שלישי במספר, שהיה שונה ברוחו מאלבומיהם של הרד הוט צ'ילי פפרז. מספר חודשים אחר-כך נודע שהלהקה התרצתה להזמנתו של המפיק שוקי וייס להופיע בישראל. ההופעה, שנועדה להתקיים בפארק הירקון ב-28 באוגוסט, בוטלה שבועיים לפני כן, בעקבות אזהרה של משרד החוץ האמריקאי לאזרחי ארה"ב שלא לבוא לארץ בשל המצב הבטחוני המתוח.

ביולי 2002 יצא האלבום By The Way. כמו קודמיו, גם הוא הופק על ידי ריק רובין. עטיפת האלבום עוצבה על ידי האמן והבמאי ג'וליאן שנאבל. הסינגל הראשון מן האלבום, שגם שמו הוא "By The Way", יצא ביוני. שבוע מצאת האלבום, הוא הגיע למעמד פלטינה בחמש ארצות, ולזהב בשתים עשרה ארצות.

לקראת חג המולד 2003 הוציאה הלהקה אלבום אוסף, שכלל 2 קטעים חדשים: "Fortune Faded" ו-"Save The Population".