הסיפור מתחיל בטוקיו שביפן, שם תלמידת בית ספר צעירה בשם קָגוֹמֶה היגוֹראשי עוצרת בדרכה לבית הספר ליד הבאר המכוסה שבחצר ביתה (המתבררת מאוחר יותר כמקדש שינטו). לבאר מגיעה קגומה במטרה לעזור לאחיה הצעיר לחלץ את חתול המשפחה שנפל פנימה. בהתקרבה לפתח הבאר, מגיחה מתוכו לפתע שדה דמוית מרבה-רגליים ומושכת את קגומה פנימה, בטענה שבידי קגומה נמצא אביזר הנקרא אבן ארבע-הנשמות או אבן השיקוֹן (ביפנית: 四魂の玉), בו חפצה השדה. כאשר מצליחה קגומה להבריח את השדה בעזרת כח מסתורי ולא-מוכר, היא מוצאת את עצמה לפתע בתקופת הסנגוקו של יפן. קגומה מגלה בסביבה את עץ האלים המוכר לה מחצר ביתה, ונדהמת למצוא נער ישן הנעוץ אל העץ עם חץ בלבו. בהתקרבה לבחון את הנער מקרוב, היא מגלה כי במקום אוזניים אנושיות יש לו שתי אוזני כלב לבנות. אך לפני שמספיקה קגומה להבין מה התרחש, היא נשבית בידי חבורת כפריים הלוקחים אותה לפגוש בכוהנת הכפר, קאֶדֵה. בראותה את קגומה, מספרת לה קאדה כי היא דומה כשתי טיפות לאחותה הבכורה המנוחה, קיקיוֹ, שהיתה אף היא כוהנת חזקה ובמותה שרפו את גופתה ביחד עם אבן השיקון. קאדה מוסיפה ומספרת על האייניו (בן כלאיים של אדם ושד) בשם אינויאשה, שניסה 50 שנה לפני כן לגנוב את האבן מקיקיו, ופצע אותה אנושות בתהליך. אך קיקיו הספיקה לפני מותה לפגוע בו בחץ קסום ולשפד אותו על עץ הזמן לשינת עולמים מכושפת, ולהחזיר לידיה את האבן. בשלב מאוחר יותר, מתברר כי לקגומה התגלגלה נשמתה של קיקיו וכי אבן השיקון נמצאת ברשותה, נעוצה בתוך גופה. כאשר שדת מרבה-הרגליים מצליחה לתלוש מקגומה את האבן ולבלוע אותה, כוחותיה מתחזקים לאין שיעור, וקגומה נאלצת לתלוש את החץ ולהעיר את אינויאשה, היחיד שיוכל להביס את השדה. זמן קצר לאחר שמצליחים קגומה ואינויאשה להחזיר לידם את האבן הם מאבדים אותה בשנית, ובחיפושיה מנפצת קגומה את האבן בטעות לרסיסים. הרסיסים מתפזרים לכל עבר, ובכך מתחילה העלילה המתמקדת במסעותיהם והרפתקאותיהם של אינויאשה וקגומה בנסיון לאסוף את כל הרסיסים ולחברם בחזרה לאבן אחת. בחיפושיהם, הם פוגשים דמויות שונות המצטרפות אליהם במסעם, או לחילופין, מתנגדות להם מסיבות שונות. במהלך הסיפור, מתקרבים קגומה ואינויאשה ומפתחים רגשות אחת אל השני, אך הרומן שלהם משמש כעלילה משנית בלבד במהלך הסיפור.   המעברים בזמן במהלך הסידרה מתבצעים הרבה מעברים בזמן בין תקופת הסנגוקו, התקופה בה חי אינויאשה ובו מתרחשת מרבית העלילה, לבין התקופה המודרנית, בה חיה קגומה עם משפחתה וחבריה. במהלך תקופת הסנגוקו של יפן העתיקה, מתה קיקיו לאחר שהיא מרתקת את אינויאשה לעץ, ומשאירה אותו במצב של שינה מכושפת. גופתה נשרפת ביחד עם אבן השיקון, לפי בקשתה. חמישים שנה מאוחר יותר, הבאר (שקיימת גם בתקופה העתיקה וגם בתקופה המודרנית, ומשמשת כשער בין התקופות) מביאה את קגומה, גלגול נשמתה של קיקיו מהמאה ה-20, מהעתיד לתקופת הסנגוקו. בתקופה זו עברו 50 שנה, כולם הזדקנו, אך לא קרה שום דבר משמעותי. כאשר קגומה או אינויאשה עוברים דרך הבאר הזמן בשתי התקופות ממשיך לזרום כרגיל, כלומר, אם קגומה מבלה שבוע ימים בתקופת הסנגוקו, באותו זמן עובר שבוע גם בביתה בתקופה המודרנית.